历史上类似的酵素：曲与曲类中药

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中药制曲是我国独有的一门发酵工艺，距今已有几千年的历史。最早制曲并非是为了制备中药，而是为了酿酒，此说法在《尚书·说命》及《本草经疏》中均有提及。随着发酵制曲技术的成熟及发展，酒曲逐渐被用作消食止痢的药物，以酒曲为基础，加上具有不同功效的药物而制成专供药用的不同功用的曲剂，并予以命名，如六神曲、建神曲、半夏曲等。

“曲”的历史

曲，作麴，《康熙字典》释义：“麴，朽也。郁之使衣生朽败也。”《说文解字》云：“曲，酒母也”。

在中华文明大汶口文化晚期，先民们进入蒸食时代。蒸过的饭粒暴露在环境中，其上会逐渐生长以米曲霉为主的微生物，这些微生物产生了大量的淀粉酶、糖化酶，古人将这种发霉饭粒叫做“曲”，后人将这种粒状曲称为“散曲”，做酒时曲将淀业变成糖，曲中的酵母菌再将糖转变成酒精而成为酒。春秋末年出现的石磨（见《说文》石部硙字的解释），不仅可以为谷物脱皮，而且可将米、麦磨成粉，使人类进入粉食时代，由谷物粉制作的曲称为“饼曲”，饼曲中的微生物以根霉为主。

周朝的《书经·说命篇》记载“若作酒醴，尔惟曲蘖”。从发酵原理来看，以蘖制醴时，依靠谷芽（蘖）中的酶起糖化作用，因酶量较少产糖也较少，接下来由酵母菌发酵糖时只能产生的少量酒精，所以醴含酒精量较低，此发酵过程称为单边发酵。而用曲制酒时，则是由米曲霉、根霉发酵产生大量的酶，进行的是边糖化、边由酵母菌酒化的复式发酵，亦称双边发酵。因为糖化效果好产糖多，酒中的酒精含量较高。醴盛行于夏、商、周三代，秦以后逐渐被用曲酿造的酒取代。

在公元5世纪，北魏贾思勰在其编写的《齐民要术》中，系统而又详尽地记载了各种制曲的方法、酿造的工艺和操作规范，酒曲的生产技术第一次得到全面总结。制曲技术到宋代已达到极高的水平，主要表现在：酒曲品种齐全，工艺技术完善。

明代《天工开物》记载制曲时中药材多达百味，这不但起到增加香气作用，而且中草药成分对微生物的繁殖和代谢还有微妙的促进作用，这些中草药和微生物的成分有益于人体健康。后来在此基础上制作的中药神曲，有治疗消化不良、腹胀、厌食、肠鸣、腹泻等病症的作用。

神曲始载于唐宋时期《药性论》，是由苦杏仁、赤小豆、青蒿、苍耳子、辣蓼按照一定比例混匀后加入面粉（或与麦麸混合）发酵炮制而成的曲剂。发酵主要微生物有细菌、酵母菌和霉菌，细菌主要是乳酸菌；霉菌主要产淀粉酶和蛋白酶，在酵母菌中含有许多酶类、维生素及其它物质，例如蛋白酶、酯酶、淀粉酶、转化酶和各种氧化还原酶类，以及维生素B、泛酸、生物素、麦角固醇、蛋白质和糖等。

常用曲类中药

中药制曲的目的是为了改变药物的原有性能，产生新的治疗作用或者增强疗效，从而扩大临床应用范围。曲类中药的共同效用为消食健胃，但因各曲类药物的组方不同，各自又有其特殊的功效。

#1

六神曲

据考证，“神曲”一词，最早出现在汉代张仲景的 《金匮要略·血痹虚劳病脉证并治第六》薯蓣丸方中，该方主治虚劳脾经虚损，且兼有风气诸疾，“神曲”则取健脾行气调中之意。“六神曲”首载于《叶氏水云录》中，由白面、青蒿、赤小豆、杏仁、苍耳、红蓼六味按“白面百斤，青蒿自然汁三升，赤小豆末、杏仁泥各三升，苍耳自然汁、野蓼自然汁各三升”的配比，作饼蒸郁而成。以其六药各肖“白虎、青龙、朱雀、玄武、勾陈、腾蛇六神”,故名。

六神曲味甘、辛，性温，归脾、胃经。甘可健脾气，和胃气；辛能散积食、行肠中滞气，故六神曲具有健脾和胃、消食调中等功效，多用于脾胃虚弱、饮食停滞、胸痞腹胀、小儿食积等症。《本草蒙筌》及《景岳全书》中均记载六神曲有治疗妇人胎动不安及小儿胸腹坚满的作用，《景岳全书》中还记载六神曲具有回乳的作用，即将六神曲炒研，以温酒送服，不日则愈。现代药理学研究表明，六神曲中含有多种消化酶、挥发油、麦角固醇、维生素B复合体以及酵母菌、霉菌等多种微生物，具有促进胃肠道蠕动，调节肠道菌群，保护肠道以及止泻的作用。

相关研究亦从六神曲中提取出多种碳烯酸类成分、氯仿提取物等，发现其有良好的抗感染活性。有研究表明，六神曲发酵过程中，其表面生成的黄衣中含有黄曲霉素活性成分，在其表面喷洒些许荜澄茄香油，可使黄曲霉素消除。临床应用六神曲时，常配伍焦麦芽、焦山楂以增强消食化积之力；与莱菔子配伍则能增强下气，有化痰、消食健脾之功用；配伍茯苓则化湿和中又消食导滞。

#2

建神曲

据考证，建神曲组方各异，其组成药物少则20余味，多则上百味，其名称也因创制者及地域的不同而不同，如“范志曲”“泉州神曲”“百草曲”等。“建神曲”首次记载于《本草纲目拾遗》,称其为“百草曲”，并详细记载了其制备方法。建神曲在明清时期发展蓬勃，系在六神曲的基础上加芳香理气药、透邪解表药、通利水道药、温胃健脾药、降气化痰药及健胃消食药等共同发酵制成，其组方多变，且差异较大，但其组方原则基本相同，功效相差不大，此处不再论述。

建神曲味微苦、甘淡、清香，归脾、胃经。其主要功效为健脾消食、理气化湿、解表等。关于其疗效，众医家叙述较多，在《脉药联珠药性考》《蔡氏药提帖》《饮片新参》等著作当中均有详细论述。该药多用于治疗伤食胸痞、腹痛吐泻、痢疾、风寒暑湿感冒头痛、纳差、小儿伤饥失饱以及水土不服所致的肠胃不和等症。

现代药理研究发现，建神曲中含有没食子酸、异绿原酸B、异绿原酸C、隐绿原酸、异绿原酸A 等成分，考虑为建神曲功效的主要有效成分，具体有待进一步研究。临床应用建神曲时，多与半夏曲等配伍应用，以治疗脾胃虚损、健运无权等证。

#3

半夏曲

“半夏曲”始记于宋代《太平惠民和剂局方》和《小儿药证直诀》，由半夏、生姜汁炮制而成。《韩氏医通》《本草求真》及《炮炙全书》等记载，半夏曲是在半夏、生姜的基础上加了白矾，经炮制而成的。近现代在炮制半夏曲时常增加面粉与六神曲，目的为增强其消食健脾之功效。

半夏曲味苦、辛，性平，归肺、脾、大肠经。其主要功效为燥湿祛痰、和胃止呕、消食化积、宽中下气、散痞除满。相关研究表明，半夏经过发酵炮制成半夏曲后，能够明显加强健脾燥湿、化痰止呕的作用。临床上，半夏曲主要以化痰消积、止咳祛痰为主，多用于治疗咳嗽痰多、苔腻作呕、脾虚食谷不化等症；有研究证实，半夏曲经过麸炒后，能够产生焦香气味，从而增强其健胃消食、促进胃肠道蠕动的作用，这与中医焦香醒脾理论不谋而合。

现代药理学研究表明，半夏曲中含有大量黄色素，该成分安全性高，有抗菌、抗氧化、抗肿瘤等作用；孙佳彬等研究表明，半夏曲可以加快小鼠肠道蠕动，促进胃肠道的排空，提高小鼠胃泌素、胆碱酯酶的分泌；彭继红研究发现，半夏曲中含有的酵素具有祛湿化痰、降逆止呕的作用。临床常用半夏曲与旋覆花配伍，能和胃降逆，祛痰止咳；与枇杷叶配伍，能增强其润肺化痰止咳之效；与沉香曲配伍，在健脾燥湿、消积导滞的基础上，增加了疏肝行气止痛的作用；与天竺黄配伍，能清热除湿、化热痰止咳，治疗小儿痰热交炽、消化不良；与瓦楞子配伍，能止酸和胃、散结健脾、止痛消胀，凡胃脘痛之胃酸过多、嗳腐吞酸者，均可用之。

#4

沉香曲

“沉香曲”首载于《饮片新参》,其处方较为统一，由沉香、木香、檀香、藿香、厚朴等 20 余味中药加面粉研粉压制而成。

沉香曲味苦、性温，入肝、肺、胃经。其主要功效为疏肝行气、健脾和胃、化滞消积。常用于治疗肝胃气滞、胸闷脘胀、胁肋作痛、呕吐吞酸等症。现代临床多用沉香曲治疗肝胃不和、胃脘痛之胁肋胀痛，以及寒湿困脾、中焦郁结之消化性溃疡等，亦可用于治疗慢性胃炎、胃下垂、食管平滑肌瘤等。

现代药理研究表明，其包括羌活醇、异欧前胡素、木香烃内酯和去氢木香内酯等活性成分。俞科贤等研究发现，沉香曲中所含的羌活醇有较强的清除氧自由基的作用，通过减轻脂质的过氧化损伤，能起到保护肝脏的作用，究其原因可能是因为羌活醇能够提高肝缺血再灌注损伤模型大鼠肝组织谷胱甘肽过氧化物酶的活力。吴晓燕等认为，沉香曲具有缓解炎症反应的作用，其机制是沉香曲中的木香烃内酯可以有效地抑制脂多糖诱导的巨噬细胞炎性小体与核因子κB的激活。此外有学者认为，去氢木香内酯能抑制由氯化钾引起的兔离体主动脉收缩，异欧前胡素对结核分枝杆菌有抑菌作用。临床多与半夏、陈皮等配伍使用。

#5

红曲

红曲最早可追溯到汉代，在王粲的《七释》当中有记载。红曲不同于其他曲剂，其并非由多种药物发酵制成，而是由曲霉科真菌紫色红曲霉 Monascuspurp- ureuswent 菌丝体及孢子，经人工培育使菌丝在粳米内部生长，最终形成的红米制品。关于红曲药用价值的记载，历代医家论述较多，在《饮膳正要》《本草纲目》《神农本草经疏》《本经逢原》等著作中均有记载。因药物成分相对较为单一，红曲也是目前研究相对较多的曲剂。

红曲味甘，性平，归脾、胃、肝、大肠经。其主要功效为活血化瘀、健脾消食、温中止痢，多用于治疗产后恶露不净、瘀滞腹痛、食积饱胀、赤白下痢、跌打损伤等症。现代药理学研究发现，红曲中主要活性成分为麦角甾醇、洛伐他汀和豆甾醇等。红曲具有显著的降血脂、降血压、降血糖、预防和治疗骨质疏松、抗感染、抗癌等作用。

有研究发现，红曲能够产生具有明显降低胆固醇及血糖的物质Monacolin K。Heber D等研究发现，红曲米具有明显降低血清总胆固醇、低密度脂蛋白和三酰甘油的作用；张伟杰等发现，红曲中含有的羟甲基戍二酰辅助酶A还原酶抑制剂能够阻断肝脏合成胆固醇的途径，用于心脑血管相关疾病预防与治疗。邢旺兴等认为，MonacolinK、红曲色素等是红曲抗肿瘤的活性物质，能够多向多靶点地预防和治疗肿瘤的发生和转移。红曲具有增强大鼠骨密度、促进骨痂生长及改建，预防和治疗骨质疏松的作用。此外，相关研究表明，红曲菌株可以产生毒性成分桔霉素，该成分具有致畸性，且对肝肾有一定损伤，具体机制不详。临床应用红曲常与五谷虫、生山楂配伍以消膏化浊降脂；与血余炭配伍能够增强止血、止泻之力。

曲类中药的应用

曲类中药临床应用广泛，就其功效而言，均具有健脾消食，促进胃肠道蠕动之作用，然在其应用过程中，在各曲剂共性的基础上应当更加注重其不同功效。

例如：六神曲功善健脾和胃、消食调中；建神曲在健脾、消食和中的基础上又有解表化湿之效；半夏曲则更擅降逆止呕，化痰止咳；沉香曲更倾向于理气、行气化滞、疏肝和胃等；红曲在活血化瘀、化浊降脂等方面效果更佳。现代研究发现，各曲剂除均具有促进胃肠蠕动的功效外，六神曲具有调节肠道菌群，肠保护以及止泻的作用；半夏曲具有抗菌、抗氧化、抗肿瘤等作用；沉香曲则有保护肝脏、缓解炎症反应、抑制结核分枝杆菌作用；红曲具有降血脂、降血糖、降血压、抗感染及预防和治疗骨质疏松等作用，并具有良好的抗肿瘤活性。

曲类中药的不足之处

目前，曲类中药的研究仍有许多不足之处：①各类曲剂的具体有效成分不明确；②曲类中药的作用机制及代谢机理研究尚少；③曲类中药的安全性评价、安全剂量范围及不良反应报道较少；④发酵过程中是否产生新的毒性成分、制备工艺的优化及质量评价缺乏统一标准。

目前，我国仍采用传统固态发酵制曲法，过程较为繁琐，容易受到其他杂菌的干预，且各地曲剂配方不统一，药效存在差别。

今后，应加大对曲类中药的安全剂量范围、体内代谢过程、剂量疗效是否成正比等相关问题的研究，在临床中灵活运用曲类中药。

曲类中药的市场前景

红曲市场的成功开发，为曲类中药创造典范

数据显示，我国13亿人口中有1.6亿人患高脂血症，而高脂血症是导致患脑血管疾病的重要原因。我国每年死于心血管疾病的人数为300万，占总死亡人数的45%。这部分人群的血脂如能及早调整，就可以大大减少心血管疾病的发生，调整血脂产品是一个巨大的市场。

而红曲生产过程中未添加任何化学合成物质，系纯天然，故特别受保健品和成药市场欢迎。如血脂康、脂必妥等成药，红曲就是其核心原料，在临床上应用了近20年，市场发展迅速。

北京大学教授蒋明在接受人民网记者采访时就指出：“以红曲为食品添加剂的保健品市场，市场潜力巨大，50~100亿并非遥不可及。”

兽药需求，成为曲类中药增长最为迅速领域

目前在国内，建神曲除了药用外，在兽药和添加剂领域需求增长更为明显,生产建曲的厂家也日益增多。

以建曲的生产大省四川为例，全省共有十多家兽药厂或建曲厂生产兽用建曲,年产量上千吨,主要销往省内各地和西南各省。