脂肪酸的不同氧化方式

常见的偶数碳饱和脂肪酸通过普通的β-氧化即可完成代谢。不过一些特殊的脂肪酸，如不饱和脂肪酸、支链脂肪酸和超长链脂肪酸（22碳以上），氧化时需要某些不同的过程，包括异构化、α-氧化、ω-氧化，以及过氧化物酶体中的氧化过程等。

对于不饱和脂肪酸，一般每个双键要少一次脂酰辅酶A脱氢过程，即减少一个FADH2。但除了能量差异，还会有双键位置和构型的问题。

如果双键在脂酰辅酶A的3位，不能被脂酰辅酶A脱氢酶催化，需要异构到2位才行。此反应由Δ3-烯脂酰辅酶A异构酶1（ECI1）催化，不论顺反，均生成2位的反式双键。例如油酸在9位有一个顺式双键，三个循环后形成Δ3-顺烯脂酰辅酶A。异构生成Δ2-反烯脂酰辅酶A，即可继续氧化。

不饱和脂肪酸的氧化

2位的双键不论顺反都可以水化，但顺式双键水化会生成D型产物，需要在β-羟脂酰辅酶A差向酶作用下转变为L型，才能继续氧化。

对于多不饱和脂肪酸，氧化时容易形成2,4-位的共轭双键。这时需要消耗一个NADPH，由2,4-二烯酰辅酶A还原酶（DECR1）将其还原，生成3位的反式双键，再异构到2位。

所以反式脂肪酸是可以被氧化代谢的。不过反式脂肪酸的代谢还是有些问题。有人比较了反油酸（9-反式-十八烯酸）与油酸和硬脂酸的降解，发现反油酸在线粒体中β-氧化时会积累5-反式-十四烯酰-CoA。文章认为这是由于长链酰基辅酶A脱氢酶（LCAD）对其亲和力较低，这种积累会导致5-反式-十四烯酸从线粒体逸出，干扰细胞质中蛋白质的脂酰化等过程（J Biol Chem. 2004）。

反油酸在鼠肝线粒体中的降解，引自J Biol Chem. 2004

所以尽量不要摄入太多反式脂肪酸。世界卫生组织（WHO）2003年建议反式脂肪的供能比（反式脂肪提供的能量占膳食摄入总能量的百分比）应低于1%。

脂肪酸的氧化也有一部分在其它细胞器进行，比如内质网中可以进行ω-氧化，在脂肪酸的末位碳上引入羟基，再依次氧化为醛基和羧基，形成二羧酸。参与的酶依次为ω-羟化酶、醇脱氢酶和醛脱氢酶，它们也参与乙醇代谢过程。

ω-羟化酶属于细胞色素P450家族，包括CYP4A11、CYP4A22、CYP4F等。这个羟化反应需要分子氧和NADPH。白三烯、维生素E的代谢也需要ω-羟化酶参与。也有报道称ω-氧化可以降解α-氯化脂肪酸（J Biol Chem. 2010）。有些微生物可以通过ω-氧化将烷烃转化为脂肪酸，可用于环保方面，如清除泄露的石油之类。

通过ω-氧化降解α-氯化脂肪酸，引自J Biol Chem. 2010

ω-氧化通常是次要脂肪酸氧化途径。在某些病理状态下，例如糖尿病，长期饮酒和饥饿时，或者肉碱穿梭缺陷导致β-氧化被阻断时，相关中间体会积聚。此时ω-氧化就会作为一种补偿而上调。（EBioMedicine. 2017）

ω-氧化可以作为β-氧化不足的补偿。引自EBioMedicine. 2017

在过氧化物酶体中存在α-氧化和β-氧化途径。其β-氧化的反应过程基本与线粒体中的相似，但催化的酶却有所不同。最明显的差别是第一步的酶，这里用的不是脱氢酶，而是氧化酶（关于二者区别可以参考《脱氢酶与氧化酶有何区别》一文）。因为线粒体中生成的FADH2可以直接通过呼吸链再生，而这里就只能直接把电子传递给氧，生成过氧化氢。

过氧化物酶体中的β-氧化途径，引自themedicalbiochemistrypage.org

过氧化物酶体的β-氧化主要负责处理超长链脂肪酸（VLCFA：C18–C26）。它们并不会被氧化成二氧化碳，而是形成链缩短的脂酰辅酶A，然后转运到线粒体中完全氧化。过氧化物酶体还负责代谢ω-氧化产生的长链二元羧酸，某些多不饱和脂肪酸（PUFA）以及α-氧化途径的产物等。

α-氧化主要用于降解一些特殊的脂肪酸，比如3位带有分支结构等。例如哺乳动物从食物中摄入的叶绿素代谢时，会生成植烷酸，其β位有甲基，这种结构不能通过β-氧化降解，只能通过α-氧化脱羧才能继续进行β-氧化。

植酸的α-氧化降解，引自themedicalbiochemistrypage.org

α-氧化先在α-位羟化，然后在1,2位之间裂解，放出一个甲酰辅酶A，得到截短一个碳的脂肪醛。之后可以正常氧化、活化，通过β-氧化降解。

参考文献：

1. Wenfeng Yu, et al. Leaky beta-oxidation of a trans-fatty acid: incomplete beta-oxidation of elaidic acid is due to the accumulation of 5-trans-tetradecenoyl-CoA and its hydrolysis and conversion to 5-trans-tetradecenoylcarnitine in the matrix of rat mitochondria. J Biol Chem. 2004 Dec 10;279(50):52160-7.

2. Viral V Brahmbhatt, et al. {Omega}-oxidation of {alpha}-chlorinated fatty acids: identification of {alpha}-chlorinated dicarboxylic acids. J Biol Chem. 2010 Dec 31;285(53):41255-69.

3. Richard D Semba, et al. Environmental Enteric Dysfunction is Associated with Carnitine Deficiency and Altered Fatty Acid Oxidation. EBioMedicine. 2017 Mar;17:57-66.