鞘磷脂代谢以及神经酰胺和S1P的调控作用

鞘磷脂（sphingomyelin，SM）由神经鞘氨醇（sphingosine，简称鞘氨醇或神经醇）、脂肪酸、磷酸与含氮碱基组成。其整体结构大致相当于用鞘氨醇代替了甘油磷脂中的甘油和一个脂肪酸。

鞘氨醇与神经酰胺

鞘氨醇的从头合成首先要合成神经酰胺（ceramide，Cer）。合成过程是由软脂酰辅酶A与丝氨酸经缩合、还原、转脂、去饱和等一系列酶促反应构成。然后神经酰胺2位氨基上的脂酰基被神经酰胺酶催化水解，就生成鞘氨醇。鞘氨醇也可再合成神经酰胺，催化的酶是鞘氨醇酰基转移酶，也称为神经酰胺合酶（CerS）。在人类中有六个CerS编码基因，依次为CerS1至CerS6，各有不同的脂酰基链长度特异性和组织分布。

鞘氨醇的从头合成，引自themedicalbiochemistrypage.org

鞘磷脂中的碱基通常是胆碱，由神经酰胺与磷脂酰胆碱生成。反应由鞘磷脂合酶（SMS）催化。鞘磷脂酶催化其降解，生成神经酰胺和磷酸胆碱。所以鞘磷脂既是重要的膜磷脂，又可作为神经酰胺的储备库。

鞘磷脂与神经酰胺的相互转化，引自themedicalbiochemistrypage.org

神经酰胺具有重要的生理功能。很多细胞应激诱导物，例如炎症激活、过量饱和脂肪酸摄入和化学治疗，均会导致神经酰胺合成速率增加。有证据表明，细胞神经酰胺的积累与肥胖、糖尿病等疾病的发病机理有关。在骨骼肌中，神经酰胺可通过PKCζ和蛋白质磷酸酶2A（PP2A）两种机制降低AKT活性，导致骨骼肌胰岛素抵抗（Physiol Rev. 2018）。

脂类诱导骨骼肌胰岛素抵抗的分子机制。引自Physiol Rev. 2018

神经酰胺可诱导氧化应激，生长停滞以及凋亡和坏死。CerS1的表达上调可以使肿瘤细胞对多种化学治疗药物敏感，例如顺铂，长春新碱和阿霉素。

神经酰胺可诱导神经细胞死亡，引自Mol Neurobiol. 2019

神经酰胺的合成发生在内质网，然后可以通过神经酰胺转运蛋白（CERT）或囊泡转运输送到高尔基体，通过SMS1 合成鞘磷脂（SM ）或糖鞘脂。这些鞘脂可通过高尔基小泡运输到质膜。

鞘脂代谢的亚细胞区室化。引自Front Pharmacol. 2019

在质膜上，鞘脂可以转化为鞘氨醇（Sph），再被鞘氨醇激酶（SPHK或SK）催化生成鞘氨醇1-磷酸（S1P）。S1P也属于溶血磷脂，是重要的生物活性介质，参与多种信号转导途径，调节许多不同的细胞功能。

S1P代谢，引自themedicalbiochemistrypage.org

S1P与神经酰胺都被称作“生物活性鞘脂”，二者的功能在许多方面是互相拮抗的。在神经系统中，神经酰胺和S1P参与神经元生存与死亡调控，参与AD、PD和衰老等生理病理过程。

生物活性鞘脂与神经退行性疾病。引自Mol Neurobiol. 2019

S1P可以通过特定的转运蛋白（Spns2）或ABC转运蛋白分泌出去，通过自分泌或旁分泌起作用。其受体属于GPCR，现已发现5种，编码基因依次为S1PR1-S1PR5。不同的S1P受体与不同的G蛋白偶联，从而调节特定的信号通路，包括MAPK，PI3K / Akt和磷脂酶C介导的信号通路等。

S1P的细胞外和细胞内作用。引自Front Pharmacol. 2019

细胞内的SK2也可以催化产生S1P，调控一系列重要靶标，包括组蛋白脱乙酰基酶（HDAC）、人端粒酶逆转录酶（hTERT）等。在细胞核中发现了含有S1P的HDAC复合物，可以阻止组蛋白中赖氨酸残基脱乙酰化，从而改变基因表达模式。

这种机制可以上调细胞周期调节蛋白p21的表达，而p21是细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）的抑制剂，参与p53介导的细胞凋亡。所以S1P有可能在p53缺陷型癌症的治疗中发挥作用，而p53突变是癌症中最常见的一种遗传异常。

S1P可以与其它信号通路发生crosstalk。据报道，在人胶质母细胞瘤（GBM）的侵袭性调控过程中，S1P和EGFR信号通路可能发生相互作用。EGFR通过ERK1 / 2激活SK1，导致细胞外S1P的增加，进而与S1P受体结合，通过AKT磷酸化增加GBM的侵袭性（FEBS Lett. 2018 ）。

S1P和EGFR信号通路之间的相互作用模型。引自FEBS Lett. 2018

血浆中大部分（65％）S1P与HDL结合。研究表明，HDL诱导血管内皮细胞舒张和迁移及其心脏保护作用取决于S1P。也就是说，HDL降低心血管疾病风险的有益特性可能部分归因于结合的S1P。

神经酰胺的另一种衍生物是鞘糖脂，它不含磷酸，所以不属于磷脂，就不在这里讨论了。

参考文献：

1. Max C Petersen, et al. Mechanisms of Insulin Action and Insulin Resistance. Physiol Rev. 2018 Oct 1;98(4):2133-2223.

2. Kinga Czubowicz, et al. The Role of Ceramide and Sphingosine-1-Phosphate in Alzheimer's Disease and Other Neurodegenerative Disorders. Mol Neurobiol. 2019 Aug;56(8):5436-5455.

3. Sara Grassi, et al. Sphingosine 1-Phosphate Receptors and Metabolic Enzymes as Druggable Targets for Brain Diseases. Front Pharmacol. 2019 Jul 23;10:807.

4. Maria Grazia Cattaneo, et al. Cross-talk between sphingosine-1-phosphate and EGFR signaling pathways enhances human glioblastoma cell invasiveness. FEBS Lett. 2018 Mar;592(6):949-961.