氨基酸衍生物代谢（二）

精氨酸的衍生物较多，如尿素、一氧化氮、多胺、肌酸等。肌酸（creatine）是由精氨酸和甘氨酸反应，先生成胍基乙酸（GAA），再由S-腺苷甲硫氨酸（SAM）提供甲基，即生成肌酸。肌酸可磷酸化，生成的磷酸肌酸是肌肉和脑的储备能源，称为磷酸原。

肌酸的合成途径。引自themedicalbiochemistrypage

肌酸合成的特点是不同步骤之间有很强的空间分离，也就是说每个步骤都在不同的器官（或细胞）进行。第一步反应在肾脏，催化的酶是甘氨酸脒基转移酶（Glycine amidinotransferase, mitochondrial，GATM），也称为L-精氨酸：甘氨酸脒基转移酶（AGAT）。这是肌酸合成的限速酶。放出的鸟氨酸可用于多胺合成或尿素循环。

胍基乙酸合成。引自BRENDA

胍基乙酸通过血液循环运输到肝脏进行甲基化，由胍基乙酸N-甲基转移酶（GAMT）催化。生成的肌酸再次释放到血液中。肌肉和脑通过肌酸转运蛋白1（CT1，编码基因为SLC6A8）将其吸收进入细胞。脑也可合成肌酸，但GATM和GAMT在不同细胞表达。

肌酸激酶（CK）催化其磷酸化反应。CK的编码基因有两个，CKM和CKB。肌酸激酶是二聚体，所以有三种同工酶。骨骼肌同工酶是CKMM，脑同工酶是CKBB，而CKMB主要在心肌。所以临床上根据血清同工酶类型可判断损伤部位。

肌酐（creatinine）是自发形成的，可通过尿排出。人体每天大约通过肌酐损失1.7%的肌酸，所以需要不断合成或摄入来补充。

多胺（polyamine）是碱性小分子，是含多个氨基的长链脂肪族化合物，如精胺、亚精胺、尸胺、腐胺等。多胺带有多个正电荷，对核酸有较高亲和力，在复制、转录、翻译和细胞分裂的调节中起作用。

细胞进入增殖周期的最早信号之一是鸟氨酸脱羧酶1（ODC1）mRNA水平升高，而鸟氨酸脱羧酶正是多胺合成途径中的第一个酶，催化鸟氨酸脱羧形成腐胺（putrescine），即丁二胺。

多胺合成途径。引自themedicalbiochemistrypage

腐胺与脱去羧基的SAM（dcSAM）反应，生成亚精胺（spermidine），由亚精胺合酶（SRM）催化。这里dcSAM作为丙胺供体，而不是甲基供体。亚精胺再次获得丙胺即生成精胺（spermine），由精胺合酶（SMS）催化。

ODC的半衰期不足1小时，其降解受蛋白酶体控制。它的降解方式比较特别，进入蛋白酶体不需要泛素化。蛋白酶体识别和降解非泛素化ODC的能力涉及称为抗酶（antizyme）的蛋白质家族。抗酶与ODC单体相互作用，防止功能性同二聚体的形成，同时改变单体的构象，使它们被蛋白酶体识别。

酵母中的ODC降解调控模型。引Microb Cell. 2015

人类有三种ODC抗酶，但由抗酶1（OAZ1）起主要作用。OAZ1的 mRNA包含两个重叠的开放阅读框，ORF2的读取帧比ORF1多一帧，所以ORF2的翻译要求核糖体转移到+1阅读框。当存在高浓度的多胺时，核糖体会发生移码，从而完整翻译出两个ORF，产生有活性的OAZ1。而OAZ1自身的降解则受泛素化调节。

亚精胺的功能之一是参与eIF5A的翻译后修饰，以形成羟丁胺修饰的赖氨酸（hypusine）。这种修饰对eIF5A的功能是必需的。

eIF5A的Hypusine修饰。引自J Clin Invest. 2010

目前的研究表明，eIF5A及其羟丁胺化修饰（hypusination）不仅对真核生物的翻译过程十分重要，还与细胞生长、神经发育、炎症、自噬等多种过程有关。

eIF5A在翻译中的作用。引自J Biol Chem. 2018

精氨酸的另一个重要功能是合成一氧化氮。Dr. Murad，Ignarro和Furchgott因在这个领域的工作而获得1998年诺贝尔奖。

一氧化氮研究获得1998年诺奖

精氨酸被一氧化氮合酶（NOS）催化，生成NO和瓜氨酸。NO的半衰期非常短，仅持续2-4秒。在这几秒钟内，NO可激活平滑肌细胞中的受体，可溶性鸟苷酸环化酶（sGC），使细胞内cGMP水平升高。PKG使肌球蛋白轻链磷酸酶激活，PLCβ抑制，IP3受体抑制，质膜局部L型钙通道抑制等等，最终导致平滑肌舒张，从而扩张血管。

哺乳动物细胞中有3种NOS同工酶：神经元NOS（nNOS），也称为NOS-1。nNOS主要在大脑和脊髓的特定神经元中表达，这种神经元称为硝能神经。此外，nNOS也在肾上腺、胰岛细胞、骨骼肌、海绵体平滑肌细胞等处表达。

诱导型或巨噬细胞NOS（iNOS），也称为NOS-2，与巨噬细胞杀菌作用有关。内皮型NOS（eNOS），也称为NOS-3，主要在内皮细胞表达，但在血小板，心肌细胞等也有表达。eNOS主要作用是使血管舒张。

一氧化氮的合成。引自themedicalbiochemistrypage

一氧化氮合酶是非常复杂的酶，需要五个氧化还原辅助因子：NADPH、FAD、FMN、血红素和四氢生物蝶呤（BH 4），还需要三种金属离子：钙、锌、铁。钙 离子与NOS的钙调蛋白亚基结合，铁在血红素中，锌离子用于稳定结构，不参与催化。

三种NOS均为同二聚体。电子从NADPH出发，依次经过FAD、FMN、血红素和BH4，达到氧合酶结构域，与结合在此处的氧气和精氨酸反应。反应过程分两个步骤，先生成N-羟基- L-精氨酸，再将其氧化，产生瓜氨酸和NO。

一氧化氮合成的两个步骤。引自BRENDA

参考文献：

1. Christof Taxis. A safety catch for ornithine decarboxylase degradation. Microb Cell. 2015 May 27;2(6):174-177.

2. Joachim Hauber. Revisiting an old acquaintance: role for eIF5A in diabetes. J Clin Invest. 2010 Jun;120(6):1806-8.

3. Myung Hee Park, et al. Hypusine, a polyamine-derived amino acid critical for eukaryotic translation.
   J Biol Chem. 2018 Nov 30;293(48):18710-18718.