一种意想不到的药物，让老年性痴呆风险降低了近70%

老年性痴呆，一般指阿尔茨海默症。在40岁之后，我们几乎所有人都开始出现阿尔茨海默症的病理改变。阿尔茨海默病是一种不可逆转的进行性脑部疾病，它会慢慢破坏记忆力和思维能力，最终导致老年性痴呆。近期，有研究发现一种常见药物，可让老年性痴呆风险降低近70%。

最近发表的一项研究报道，在COVID-19大流行的第一年，老年阿尔茨海默病（老年性痴呆）患者的死亡率激增了26%。

围绕老年性痴呆，本号先后介绍了其致病和治疗的最新进展（）、治疗4天、可以将、以及预测痴呆症患者死亡年龄。

近期，在Nature子刊上的一项研究报道，某一种常见药物可以将老年性痴呆风险降低69%。

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寻找更有效的老年性痴呆治疗药物

大脑中β淀粉样蛋白和tau蛋白的积累导致淀粉样斑块和tau神经原纤维缠结，是阿尔茨海默病相关大脑变化的两个标志。然而，目标尚不存在有效的抗β淀粉样蛋白或抗tau小分子阿尔茨海默病治疗方法，在过去十年中许多针对此类治疗的临床试验都已失败告终。

最近研究表明，β淀粉样蛋白和tau蛋白之间的相互作用对阿尔茨海默病的影响比任何一种蛋白质本身都要大。由此，作用于这两种蛋白质分子网络交叉靶点的药物应该具有最大的成功潜力。

研究人员使用大型基因图谱网络整合遗传和其他生物学数据，以确定FDA批准的1600 多种药物中的哪些可以有效治疗阿尔茨海默病。对于那些同时靶向β淀粉样蛋白和tau蛋白的药物，给予更高的得分。

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西地那非是最佳候选

研究初步筛选出66种候选药物，随后基于多种因素的专业知识确定了丹曲林、去铁胺、兰索拉唑和西地那非四种顶级候选药物。

西地那非，俗称伟哥，主要用于治疗男性勃起功能障碍。西地那非是一种磷酸二酯酶（PDE5）抑制剂。PDE5在人脑中广泛表达。最近的研究表明，磷酸二酯酶抑制剂通过调节神经元可塑性、减少tau磷酸化、改善认知障碍和提高脑源性神经营养因子的水平。

西地那非在临床前模型中已被证明可以显著改善认知和记忆，被列为最佳候选药物。

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西地那非降低老年性痴呆风险能力

研究人员利用超过700万人的商业保险大型数据库对用药情况进行大规模分析，比较西地那非使用者和非使用者之间阿尔茨海默病风险的差异。

分析发现，在6年的随访中，服用西地那非的患者患阿尔茨海默病的可能性比未服用该药物的患者低69%。

并且在不同药物与西地那非的比较中发现，与服用氯沙坦的人相比，服用西地那非的人患阿尔茨海默病的风险降低了55%；与服用二甲双胍的人相比，风险降低了63%；与服用地尔硫卓的患者相比，患阿尔茨海默病的风险降低了65%；与服用格列美脲的组相比，服用西地那非的人患阿尔茨海默氏症的风险也降低了64%。

针对那些已患慢性疾病的患者的亚组分析发现，西地那非的使用降低了患有冠状动脉疾病、高血压和2 型糖尿病的个体患阿尔茨海默病的可能性。

为了进一步探索西地那非对阿尔茨海默病的影响，研究人员通过使用干细胞开发阿尔茨海默症患者衍生的脑细胞模型，进一步研究发现西地那非促进脑细胞生长并降低tau蛋白的过度磷酸化，后者是导致神经原纤维缠结的标志。

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写在最后

尽管上述研究观察到服用西地那非可以降低69%的老年性痴呆风险。但研究同时发现每日服用西地那非的剂量大小与阿尔茨海默病发病风险的大小并没有相关性。

此外，西地那非更可能在更为富有的人中使用。财富增加与阿尔茨海默病相关性老年性痴呆的风险降低有关。因此不能排除是社会经济地位不平等而不是西地那非导致的阿尔茨海默病风险的降低。

总之，西地那非在预防老年性痴呆方面有很大的潜力，但目前其是否可在临床上用于预防老年性痴呆，还需要进一步的随机对照临床试验来验证西地那非对阿尔茨海默病患者的临床益处。

参考文献
JAMA Neurol. 2022 Mar
Nature Aging. 2021 Dec