《FIGO2021妇科恶性肿瘤指南》：妊娠滋养细胞疾病诊治指南解读

2021年10月24日至29日，第13届国际妇产科联盟（the of and ，FIGO）会议在线上召开，公布了《FIGO 2021》，即《妇科恶性肿瘤指南》，其中包括《妊娠滋养细胞疾病诊治指南》。我国知名专家林仲秋教授及其团队及时解读，详情如下。

治疗

1、葡萄胎妊娠：无论子宫大小，只要患者有生育要求，负压吸宫和刮宫术是葡萄胎患者首选的清宫方法，最好在超声引导下进行手术。推荐用12～14mm的吸管，吸宫开始时使用缩宫素静脉滴注并持续至术后数小时以促进子宫收缩并减少失血。因为出血的风险随着子宫体积的增大而增加，所以当子宫体积超过16孕周时要做好输血准备。由于滋养层上表达RhD因子，所以Rh阴性的患者在葡萄胎清宫时应该接受Rh免疫球蛋白注射。总之，明智地使用合适的清宫设备和器械，做好输血准备，术中仔细监测，早期发现并纠正并发症，可改善预后。如果无持续性出血，通常不需要第2次清宫。

对于已经完成生育者，可考虑行全子宫切除术。除了可清除葡萄胎组织外，全子宫切除术可以使患者永久性绝育，并通过消除局部肌层浸润的风险而减少后续化疗的需要，而局部肌层浸润是持续性疾病的原因之一。不推荐药物引产和子宫切开术用于葡萄胎清除，因为这些方法增加了母体的发病率和进展为需要进行化疗的葡萄胎后GTN的机会。

在葡萄胎清宫时或清宫后立即预防性使用甲氨蝶呤（，MTX）或放线菌素D（，Act-D），可将葡萄胎后GTN的发生率降低到3%～8%。然而，预防性化疗应限制于特殊的情况下，即葡萄胎后GTN的风险比正常情况下大得多，或者不能进行适当的hCG随访的情况。

对于早期诊断和处理葡萄胎后GTN，每1～2周随访监测hCG非常必要。另外，hCG水平自然恢复到正常后发生葡萄胎后GTN的可能性极小，对于这类患者绝大多数可缩短随访时间。因此，对于PHM患者，推荐在第1次hCG降至正常后的1个月再监测1次hCG，如再次证实正常则不必继续随访。对于CHM患者，hCG正常后应该每个月测定1次hCG，只需监测6个月。hCG正常后的随访期间，如患者意外妊娠，无需终止妊娠。另外，目前的资料表明，推荐口服避孕药避孕是安全的。

尽管连续葡萄胎妊娠后再次发生葡萄胎的概率大大增加，但是一次葡萄胎妊娠后再次发生葡萄胎的风险较低（0.6%～2%）。已有报道，在复发性葡萄胎妊娠患者中存在NLRP7和突变。

2、正常妊娠合并葡萄胎葡萄胎：妊娠极少与正常妊娠共存，通常通过超声诊断。虽然这种情况发生自然流产的风险高，但仍有40%～60%的活产率。与单独的葡萄胎妊娠相比，正常妊娠合并葡萄胎患者进展为GTN的风险从15%～20%增加到27%～46%。如果没有并发症，且基因检测及超声检查正常，可继续妊娠。

3、妊娠滋养细胞肿瘤：GTN治疗主要是化疗，最佳化疗方案取决于分期和分类。在2000年FIGO分期和分类中，危险评分6分及以下者为低危型，6分以上者为高危型。见表3～4。

（1）低危妊娠滋养细胞肿瘤：低危GTN患者应当用甲氨蝶呤或放线菌素D单药方案化疗（见表5）。

对初始的单药治疗反应好，但hCG水平在治疗期间处于平台或上升，或者由于毒性反应导致不能足量或按时化疗时，应当更换为另外一种单药化疗。根据不断变化的研究资料，药物更换所参考的hCG 水平的截断值也在不断更新，医生应不时参考当地的指南进行诊疗。另外，对于这些患者也可以考虑联合化疗。对于低危GTN患者，尽管子宫切除术可以作为已经完成生育患者的一个选择，但是手术后依然需要化疗和监测hCG，化疗方案和随访方法类似于单纯化疗的患者。因此，子宫切除术并不作为强烈推荐的选择。hCG水平正常后，给予2～3个疗程的巩固化疗以降低复发风险。总体完全缓解率接近100%。

（2）高危妊娠滋养细胞肿瘤：多药联合化疗方案用于治疗高危GTN。最常用的方案是EMA-CO（依托泊苷、甲氨蝶呤、放线菌素D、环磷酰胺和长春新碱）。见表6。

（3）超高危妊娠滋养细胞肿瘤和挽救治疗：根据FIGO分期和分类，高危患者中评分≥13分以及肝、脑或广泛转移者归为一个亚组，称为超高危患者，这些患者对于一线多药化疗方案反应不良。

对于病变广泛者，使用的诱导方案为依托泊苷100mg/m2，顺铂20mg/m2，第1天和第2天，每周重复，治疗1～3周后给予常规化疗方案。对于肝转移合并或不合并脑转移的患者，或者危险因素评分非常高的患者，EP（依托泊苷和卡铂）/EMA方案或其他更强的化疗方案可能比EMA-CO方案能获得更好的化疗疗效和患者结局。对于这部分高危患者，应当考虑给予4个疗程的巩固化疗。

对于合并脑转移的患者，将甲氨蝶呤输注剂量增加至1g/m2有助于药物通过血脑屏障，并且有些中心在使用EMA-CO方案的CO时或使用EP/EMA方案的EP时可能会给予甲氨蝶呤12.5mg鞘内注射。有些中心会在化疗同时给予全脑放疗，总剂量为，每日给予的分割剂量，或者给予立体定向放疗或γ刀放疗来治疗化疗后（存在或残存的）脑转移灶。

EMA-CO方案化疗失败者大多可以用TE/TP方案（紫杉醇和依托泊苷与紫杉醇和顺铂交替）或EP/EMA方案挽救。在中国，以氟尿嘧啶（5-，5-FU）为基础的FAEV（氟尿嘧啶/氟脲苷，放线菌素-D，依托泊苷，长春新碱）方案也是一个有效的挽救治疗方案。对于EP/EMA或TE/TP方案治疗失败的患者，治疗选择包括许多其他的常规剂量方案，包括MBE（甲氨蝶呤，博莱霉素，依托泊苷），VIP或ICE（依托泊苷，异环磷酰胺，和顺铂或卡铂），BEP（博莱霉素，依托泊苷，顺铂），FA（氟尿嘧啶/氟脲苷，放线菌素-D）；或伴有自体外周血干细胞支持的大剂量化疗方案。最近的一些工作显示检查点免疫治疗例如帕姆单抗可能会挽救一些患者，同时避免了大剂量化疗的毒性。最后，不能忽略手术作为挽救治疗的作用。

4、手术的作用：通常可以采用子宫动脉栓塞术避免子宫大出血，但子宫大出血难以控制时可以考虑进行全子宫切除术。如果有颅内出血或颅压增高，则需要神经外科手术。GTD患者的微创子宫切除术与开腹子宫切除术似乎具有相似的肿瘤结局，且失血量更少，住院时间更短。在诸如肝、胃肠道、肾和脾等器官出血时，可能需要剖腹手术进行止血。如果有颅内出血或颅压增高，则需要神经外科手术。手术切除孤立的耐药病灶也可能获得治愈。综上，手术具有重要的作用。

5、放疗的作用：除了用于治疗脑转移外，放疗在GTN治疗中的作用有限，与鞘内注射甲氨蝶呤相比，放疗的有效性有争议。

6、PSTT/ETT：PSTT和ETT对化疗的敏感性都低于绒癌。对于大多数患者，子宫切除术是主要的治疗手段，即使对转移病灶，手术也有重要的作用，如切除孤立的肺转移灶。如果希望保留生育功能，尤其是病灶局限者，可以考虑行保守性治疗，如刮宫、宫腔镜电切和化疗。弥漫性病变者不适合保留生育功能。对于晚期患者，可考虑用EP-EMA或TE/TP方案化疗。距离前次妊娠超过48个月和（或）分期为Ⅳ期似乎是最明显的不良预后因素。这些患者需要额外的试验性治疗。

7、随访：GTN治疗后，为监测复发，需要每个月随诊hCG，至少12个月。在此期间，必须采取可靠的避孕方法。

建立（国家级）GTD中心

对于少见疾病如GTD，为达到最佳治疗效果，需要进行集中管理。如果没有某种形式的集中，治疗决策将会不一致。集中管理的方式可以不同，从仅集中监测hCG并给予治疗建议到介绍患者转诊到治疗中心。

指南更新与解读

1、与2018年FIGO指南的比较：

新版指南的更新主要体现在以下几个方面：

（1）葡萄胎发病的高危年龄从＜15岁和＞45岁修改为＜21岁和＞40岁。

（2）流行病学部分增加了家族性双亲重复性葡萄胎。

（3）删除了“对于CHM，饮食中缺乏β-胡萝卜素和动物脂肪可能是发病因素”这一论述。

（4）对GTD的遗传学和病理学的描述更为精准，特别是增加了基因分型在诊断和鉴别诊断中的应用。

（5）强调自然流产和可疑葡萄胎妊娠清宫后应行组织学检查。

（6）GTN检查方法中，肺CT由“也可应用”，改为更加明确的“不可用于危险评分”。

（7）低危GTN治疗中，将更换另外一种单药化疗的指征，由“对初始的单药治疗反应好，hCG呈高于正常水平的平台”，更改为“对初始的单药治疗反应好，hCG水平在治疗期间处于平台或上升”。

（8）提出了低危GTN更改单药放线菌素D后“治愈的可能性与更改后开始治疗时的hCG水平密切相关”，但并未给出一个具体的截断值，而是告知医生应不时参考当地的指南进行诊疗。

（9）增加了甲氨蝶呤治疗失败低危GTN患者二线阿维鲁单抗治疗的数据，不推荐其作为标准挽救性治疗。

（10）对于低危GTN，子宫切除术不作为推荐治疗。

（11）对于GTD拟行子宫切除的患者，更改为推荐腹腔镜手术。

（12）增加了“分期Ⅳ期”为PSTT/ETT的不良预后因素，建议有明显不良预后因素患者参加临床试验。

（13）建议通过国际学会与其他中心建立联系。总体来讲，本版指南的变化不大。

2、临床工作中需要注意的事项：

（1）妊娠滋养细胞肿瘤是一类发病率较低的妇科肿瘤，当患者临床表现为异常阴道流血、hCG升高时，要仔细询问患者病史和进行体格检查，首先考虑常见病，如妊娠物残留或特殊部位妊娠，然后才考虑妊娠滋养细胞肿瘤。诊断困难时，可以借助手术取得组织进行病理检查。另外，要依靠各种检测手段，如基因分型分析，与生殖细胞来源的绒癌或具有滋养细胞分化的体细胞癌进行鉴别。只有精准诊断，才有可能进行精准治疗。

（2）明确诊断后，准确评估，按照规范进行治疗。在治疗过程中监测hCG变化，如出现耐药应根据指南提出的指征及时更改治疗方案。

（3）对于指南中提到对于葡萄胎患者如果已经完成生育，可考虑行全子宫切除术。不建议直接行全子宫切除术，可以在清宫之后行手术，这样可以避免因滋养细胞负荷过大，导致的医源性转移与种植。另外，由于子宫切除术后并不能完全避免后续妊娠滋养细胞肿瘤的发生，故此类患者仍需要随访监测。

（4）对于少见疾病，散在的进行治疗，很难做到治疗的同质性，因此，在本版指南中再次强调了建立滋养细胞诊疗中心的必要性。

以上内容引自：2021 FIGO《妊娠滋养细胞疾病诊治指南》解读.[J]. 中国实用妇科与产科杂志.2022.38（2）:181-185