糖鞘脂的代谢与发育过程和不对称分裂

糖鞘脂（glycosphingolipid，GSL）是由神经酰胺和寡糖链构成的结合脂，是真核细胞质膜的普遍成分。GSL对于细胞的识别与通讯起着重要作用，对神经系统尤其重要。

与细胞内膜相比，质膜（PM）富含鞘脂，这导致PM具有独特的生物物理特性。鞘脂含有疏水性神经酰胺（Cer）骨架，可以产生紧密堆积的厚膜结构，导致PM对离子和肽的渗透性较低，因而对细胞外环境具有较强的“屏障”功能。

乳糖基神经酰胺结构模型

鞘脂与磷脂不完全溶混，这导致膜的横向相分配，从而导致膜微区的形成。微区的大小和脂类组成不同，对蛋白质会具有不同的亲和力。因此，鞘脂可以通过将信号分子募集或隔离在膜微区上来参与信号传递事件。而质膜受体也常通过与GSL相互作用来调节活性。

与鞘磷脂（SM）相比，GSL的特点是其神经酰胺和寡糖部分都可以发生改变，从而导致整体结构和功能的变化。GSL中的寡糖残基数一般在1到20之间，在脊椎动物中有11种不同的单糖构件。因为糖链可以具有多种直链或分支结构，所以能够组合出更加丰富的结构种类。

不同结构的GSL可以作为特异性的标签，以区分细胞类型或分化阶段等。所以GSL在细胞异质性方面有重要作用。由于GSL的重要性，所以其代谢受到严密调控。GSL中聚糖的延伸不是由模板指导的，而是取决于特定合成酶的相对活性。这是糖类代谢的一个独特之处。

GSL的合成起始于内质网（ER）的胞质膜小叶，完成于高尔基体。神经酰胺（Cer）作为鞘脂类的共同前体，可以转化为多种化合物，包括鞘氨醇、神经酰胺-1-磷酸、鞘磷脂（SM）和GSL。SM和GSL在ER和高尔基体之间的界面合成，并构成PM的主要鞘脂。

糖鞘脂的合成。引自J Cell Sci. 2018

高尔基复合体（Golgi complex）由单位膜构成的扁平囊叠加在一起构成，朝向ER一侧称为顺式面（cis face），朝向PM一侧称为反式面，中间依次分为顺式膜囊、中间膜囊、反式膜囊和反式网络（Trans-Golgi Network，TGN）。在高尔基体进行糖基化修饰的分子一般从顺式面进入，依次穿过各层膜囊并逐步形成糖链，成熟后从反式面通过运输囊泡离去。

高尔基体结构。引自百度图片

在GSL合成过程中，Cer（神经酰胺）可先在ER中被半乳糖基化，产生半乳糖神经酰胺（GalCer，半乳糖脑苷脂），然后通过神经酰胺转移蛋白（CERT）从ER膜中传递到反式膜囊，用于合成Gala系列GSL。此系列多含有硫酸基团，称为脑硫脂（sulfatides），属于酸性糖鞘脂。

脑硫脂的结构。引自Postepy Hig Med Dosw (Online). 2016

合成脑硫脂用的硫酸需要先消耗2分子ATP生成PAPS，然后被内质网的半乳糖脑苷脂硫酸基转移酶（CST）转移到半乳糖残基的3位。

脑硫脂的合成。引自Postepy Hig Med Dosw (Online). 2016

脑硫脂在神经系统中含量丰富，参与髓磷脂的构成。髓磷脂对神经元起到保护和绝缘的作用，所以脑硫脂代谢缺陷会损害感官、行为、认知等功能，与AD、PD等相关。脑硫脂在肾脏，胃肠道以及红细胞，血小板和粒细胞的膜中也有发现，可能参与肿瘤、糖尿病和一些免疫疾病（如多发性硬化症）。

神经酰胺也可以通过小泡运输至顺式膜囊，在其中被糖基化以生成葡萄糖基神经酰胺（GlcCer，葡萄糖脑苷脂）。除脑硫脂外，其他GSL都以GlcCer为前体。GlcCer先转化为乳糖基神经酰胺（LacCer，Gal-GlcCer），然后可以形成四个分支系列，即globo、ganglio（神经节）、asialo和lacto系列，数量超过400 种。Gb3合酶（Gb3S，A4GALT）、GM3S 、GA2S和Lc3S分别催化GlcCer进入以上四个系列。

GSL进入这四个主要方向之一后，在高尔基体继续进行糖基化加工，形成各种支链聚糖结构。聚糖残基的延长是各种糖基转移酶有序作用的结果。它们的相对水平，高尔基体的拓扑结构以及多酶复合物的组成是影响最终产物结构的关键因素。

大量研究表明，膜中GSL的组成在胚胎发育过程中发生了重塑。这种重塑是发育程序的必要部分。细胞在特定的发育阶段会产生不同的GSL，从而走向不同的命运。

糖鞘脂与胚胎发育。引自J Cell Sci. 2018

在小鼠胚胎发生期间，GSL表达具有显著的阶段特异性变化。globo和lacto系列主要在植入前阶段和胃形成过程中表达，神经节系列与脑硫脂在晚期胃化直至产前阶段开始合成，并伴随着胚胎脑的发育（J Cell Sci. 2018）。

在EMT期间，TGFβ1诱导转录因子Zeb1与GM3S启动子结合并激活其转录，并同时抑制GA1S，导致GSL代谢朝着神经节系列发展。在神经元分化过程中，globo系列合成降低，表观遗传调节剂AUTS2结合并激活神经元基因和GM3S启动子，GM3S基因的表达又促进了神经元分化。在神经元成熟过程中，GM1通过促进GM2S的表达来促进复杂神经节苷脂的合成和神经元成熟。

糖鞘脂代谢的调控通路。引自J Cell Sci. 2018

在发育过程中，单个祖细胞要经过特定的分化程序形成特定的形态结构。虽然此过程中有激素梯度存在，但形态发生的起始事件通常发生在统一的环境中，即发生在处于同质环境的遗传背景相同的细胞之间。

一个解释是基因表达中的细胞间差异（随机的或依赖于细胞微环境的）通过改变细胞分化潜能来驱动这些早期事件，即细胞命运决定取决于关键因素的振荡表达。

但在蛋白质与核酸之外，脂类，特别是GSL等小分子也能够影响细胞分化程序。由于细胞周期阶段、局部微环境或代谢循环等，同系细胞群中GSL的组成会有所不同。因此，两个其他方面都相同的细胞，可能由于GSL组成的不同，而对相同的刺激产生不同的反应，从而导致形态发生中的对称性破坏。

糖鞘脂与细胞不对称分裂。J Cell Sci. 2018

参考文献：

1. Domenico Russo, et al. Glycosphingolipid metabolism in cell fate specification. J Cell Sci. 2018 Dec 17;131(24):jcs219204.

2. Jarosław Suchański, et al. The biological role of sulfatides. Postepy Hig Med Dosw (Online). 2016 May 9;70:489-504.